• Главная
• Биология и химия
• Иностранные языки и языкознание
• История и исторические личности
• Коммуникации связь цифровые приборы и радиоэлектроника
• Краеведение и этнография
• Кулинария и продукты питания
• Маркетинг реклама и торговля
• Мировая экономика МЭО
• Не Российское законодательство
• Немецкий
• Неопределено
• Нотариат
• Общениеэтика семья брак
• Основы права
• Охрана окружающей среды экология
• Философия
• Финансовое право
• Финансовый менеджмент финансовая математика
• Финансы деньги кредит
• Французский
• Хозяйственное право
• Цифровые устройства
• Этика эстетика
• Блог
• Карта сайта

Гиполипидемические средства
Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области. Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Первые сведения о применении фибратов в целях первичной профилактики ИБС были получены в 1978 г. после завершения Кооперативного исследования ВОЗ. В него были включены 10000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 30 до 59 лет. Половина из них в течение 5,3 г получала клофибрат по 1600 мг в день и половина - плацебо. Терапия клофибратом сопровождалась снижением уровня общего ХС на 9% и заболеваемости ИБС - на 20%. Вместе с тем в результате значительного увеличения некоронарной смертности общая смертность в основной группе увеличилась на 47%, что получило широкую известность и привело к запрету препарата во многих странах. Однако в настоящее время считают, что этот результат явился следствием методических просчетов при планировании исследования и анализе полученных данных. Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился. Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%. Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития. 4.6. Пробукол Пробукол является препаратом, близким по своей структуре к гидрокситолуолу - соединению, обладающему мощными антиоксидантными свойствами. Собственно гиполипидемический эффект пробукола выражен весьма умеренно и характеризуется уменьшением уровня общего ХС на 10% и снижением ХС ЛПВП на 5-15%. Интересно отметить, что в отличие от других гиполипидемических препаратов пробукол не повышает, а снижает уровень ХС ЛПВП. Гиполипидемический эффект пробукола обусловлен активацией нерецепторных путей экстракции из крови ЛПНП. Считают, что пробукол обладает выраженными антиоксидантными свойствами и препятствует окислению ЛПНП. Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма. Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день. 4.7. Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП К комбинации гиполипидемических препаратов прибегают с целью усиления холестеринпонижающего эффекта у больных с тяжелой гиперхолестеринемией, а также для нормализации сопутствующих нарушений состава липидов - повышенного уровня ТГ и пониженного - ХС ЛПВП. Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений. В настоящее время у больных с ГЛП IIа типа чаще всего применяется комбинация статинов с анионообменными смолами или с никотиновой кислотой, а у больных с ГЛП IIв типа - статинов с никотиновой кислотой или фибратами (табл. 8). Таблица 8.  Комбинации гиполипидемических препаратов
Гиперлипидемия	Лекарственные комбинации
ХС-увелич., ТГ<2,3 ммоль/л	Статины + Анионообменные смолы
	Статины + Никотиновая кислота
	Никотиновая кислота + Анионообменные смолы
ХС-увелич,ТГ2,3-4,5 ммоль/л	Статины + Никотиновая кислота
	Статины + Фибраты
	Никотиновая кислота + Фибраты
	Никотиновая кислота + Анионообменные смолы

Способность комбинированной гиполипидемической терапии предупреждать прогрессирование атеросклероза коронарных артерий специально изучалась в ряде исследований с серийным коронароангиографическим контролем. В Исследование по Лечению Семейного Атеросклероза (FATS) были включены 120 мужчин с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем апопротеина В, отягощенным семейным анамнезом и документированным при коронароангиографии стенозированием 1-3 коронарных артерий. В течение 2,5 года пациенты получали секвестрант желчных кислот колестипол по 30 г в день в сочетании с ловастатином (40-80 мг в день) или с никотиновой кислотой (4-6 г в день). Терапия ловастатином и колестиполом привела к снижению уровня общего ХС на 34%, а ХС ЛПНП - на 46%, и к предупреждению прогрессирования и регрессу стенотических изменений в коронарных артериях у большинства больных. Несколько менее выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффект наблюдался при приеме колестипола в сочетании с никотиновой кислотой. В группе пациентов, принимавших плацебо, прогрессирование атеросклеротических изменений имело место у 90% больных.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.

4.8. Немедикаментозная терапия ГЛП

В особых случаях при лечении ГЛП могут применяться хирургические методы, плазмаферез, в перспективе разрабатываются методы генной инженерии.

В 1965 г. для лечения гиперхолестеринемии была предложена операция частичного илеошунтирования. Она заключается в выключении большей части подвздошной кишки с наложением анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. При этом содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот, и их экскреция увеличивается в несколько раз. В результате наблюдается значительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП (до 40%), которое сравнимо по выраженности с тем, которое имеет место при приеме холестирамина по 32 г в день. После операции иногда возникает тяжелая диарея, которую успешно лечат с помощью холестирамина. Пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 по 1000 мкг 1 раз в три месяца.

В прошлом операция частичного илеошунтирования рассматривалась в качестве серьезной альтернативы фармакологической терапии у больных с тяжелыми, рефракторными вариантами ГЛП. В 1980 г. было начато и в 1990 г. - завершено специальное исследование - Программа Хирургического Контроля ГЛП (POSCH), включавшее 838 больных с гиперхолестеринемией, перенесших инфаркт миокарда. По данным 10-летнего наблюдения и периодически проводившихся повторных коронароангиографических исследований, в группе пациентов, перенесших оперативное вмешательство, было констатировано снижение уровня ХС на 23%, уменьшение заболеваемости повторным инфарктом миокарда и частоты коронарной смерти - на 35% и замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими обычную терапию. В настоящее время с пополнением терапевтического арсенала гиполипидемических средств группой статинов частичное илеошунтирование практически утратило свое значение.

Радикальным методом лечения больных с крайне редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемией является трансплантация печени. Благодаря тому, что донорская печень содержит нормальное количество В/Е рецепторов, осуществляющих захват из крови ХС, его уровень через несколько дней после операции снижается до нормы. Первая успешная трансплантация печени при семейной гиперхолестеринемии была произведена в 1984 г. девочке 7 лет. После этого описано еще несколько успешных случаев данного вмешательства.

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели - 1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

4.9. Гиполипидемические препараты: чем больше, тем лучше?

Опубликованные в Journal of the American Medical Association результаты исследования REVERSAL говорят о том, что интенсивная гиполипидемическая терапия замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза лучше, чем лечение меньшими дозами [6].

Впервые эти данные были представлены в ноябре прошлого года, на научной сессии Американской Кардиологической Ассоциации (Орландо, Флорида). Как оказалось, интенсивная гиполипидемическая терапия (80 мг/сут аторвастатина) приостанавливала прогрессирование атеросклероза у больных с ИБС, в то время как на фоне менее активного лечения (40 мг/сут правастатина) размеры бляшки продолжали увеличиваться.

Положительный эффект статинов в снижении уровня атерогенных липопротеинов и показателей сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности хорошо известен. Однако до сих пор остается неясной оптимальная интенсивность терапии статинами. Поиску ответа на этот вопрос и было посвящено исследование REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). В нем впервые применялось внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ) коронарных артерий, позволяющее визуализировать коронарную интиму - для определения размеров бляшки и ее скорости ее прогрессирования.

Д-р Steven Nissen и его коллеги (Cleveland Clinic Foundation, Огайо) обследовали 654 больных с симптомной ИБС, коронарным стенозом более 20% и концентрацией липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 125-210 мг/дл после 8 недель "отмывания". Участники рандомизированно получали умеренную либо агрессивную гиполипидемическую терапию (40 мг/сут аторвастатина либо 80 мг/сут правастатина, соответственно) в течение 18 месяцев. Полностью выполнили протокол исследования 502 больных.

Как поясняют авторы, именно такие препараты и дозы были выбраны потому, что в то время 40 мг/сут правастатина были максимальной применяемой дозой, а аторвастатин считался самым эффективным гиполипидемическим препаратом.

Оказалось, что значения первичной конечной точки (процентное изменение объема бляшки) увеличилось на 2.7% в группе правастатина и уменьшилось на 0.4% в группе аторвастатина. По сравнению с исходным уровнем, изменения не достигали статистической значимости. Однако межгрупповые различия были статистически достоверными (р=0.02), как и различия между обеими группами по вторичным конечным точкам: изменение общего объема бляшки (р=0.02), ее относительного объема (р<0.001) и объема бляшки в наиболее пораженном субсегменте (10 мм) коронарной артерии (р<0.01).

Исходные урони холестерина ЛПНП снижались в большей степени при интенсивной терапии; с 150.2 мг/дл в обеих группах до 110 мг/дл в группе правастатина и 79 мг/дл в группе аторвастатина (р<0.001). Уровни маркера воспаления, С-реактивного белка (СРБ) снизились на 5.2% и 36.4%, соответственно (р<0.001). Возможно, именно последнее отчасти объясняет большую эффективность аторвастатина, предполагают авторы.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6