Знание — сила. Библиотека научных работ.
~ Портал библиофилов и любителей литературы ~

Меню

Поиск

Ноотропные и нормотимические препараты
ВПА были использованы в качестве стабилизатора настроения Lambert и сотр. в 1966г. Положительные результаты проведенного ими испытания были повторены в ряде открытых и контролированных клинических исследований в США и других странах. К настоящему времени применение этих препаратов как стабилизаторов настроения при лечении острых маниакальных состояний лучше изучено, чем применение с этой целью лития [7]. В последние годы тимостабилизирующий эффект был обнаружен также у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin M. J., 1987; Prien R.F., Gelenberg A.J.,1989; Пантелеева Г.П. с соавт., 1995; Снедкова Л.В.,1996 и др.) [6]. В итоге можно отметить, что, хотя с литием и связывается переворот в терапии биполярного расстройства, его узкий терапевтический индекс, многочисленные побочные свойства и недостаточная эффективность у значительной части больных биполярным расстройством привели к расширенному использованию альтернативных способов терапии, включая: другие противосудорожные средства (напр. ламотриджин, габапентин); антагонисты кальциевых канальцев (напр. верапамил, нимодипин); новые атипичные антипсихотические препараты; холиномиметики (напр., лецитин). Табл. 1. Хронологическая таблица нормотимических препаратов
Год	Событие
Серед. 19 в.	Литий используется как лекарственное средство в лечении подагры, диабета, ревматизма.
Серед. 20 в.	Опубликованы сообщения Cade и Shou об использовании лития в лечении биполярного расстройства.
40-е г. 20 в.	Хлорид лития ипользуется как заменитель пищевой соли для больных с сердечной недостаточностью.
1949г.	Проводятся исследования по выявлению активных веществ экскретируемых с мочой у больных с маниакальным состоянием.
Серед. 60 –х г.	Превентивные свойства обнаружены у солей лития датскими учеными Baastrup и Shou
1966 г.	ВПА использована в качестве стабилизатора настроения (Lambert и др.)
1968 г.	Проведено первое эмпирическое исследование карбамазепина (Dehing); при аффективных психозах использован дипропилацетамид (франц. Психиатр Lambert).
70-80г.	Пересмотр показаний к профилактическому применению лития и поиск альтернативных лекарственных средств.
1987г.	Тимостабилизирующий эффект обнаружен у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin).

2.2 Ноотропные средства

Ноотропная концепция возникла в начале 70-х годов и ее отцами являются C.Giurgea и V.Skondia (фирма ИСВ, Бельгия), которую разработали и внедрили первый препарат этой группы – пирацетам. По их определению ноотропы являются средствами, активирующими высшую интегративную деятельность мозга и восстанавливающими нарушенные функции высшей нервной деятельности.

Открытие этих веществ было в значительной степени случайным. Осуществляя поиски новых гипноседативных средств в конце 60-х годов в лабораториях фирмы “ИСВ” было синтезировано несколько соединений циклической ГАМК и среди них соединение ИСВ-6215 2-оксо-1-пирролидон-ацетамид (пирацетам). Синтезированные вещества обладали в эксперименте слабой гипоседативной активностью и не оказывали обычных эффектов психотропных препаратов. Однако, в клинике было отмечено, что пирацетам улучшает у больных процессы обучения и память, и одновременно с этим показано, что пирацетам избирательно улучшает транскаллозальные вызванные потенциалы, что и послужило первым звеном ноотропной концепциии(Giurgea, Moyersoons,1972).

Таким образом, ноотропы, как и многие другие психотропные препараты, были открыты в клинике и в электрофизиологических исследованиях.

В настоящее время исследования в области ноотропных препаратов развиваются очень активно, и эта новая группа заняла прочное место среди других психотропных веществ. Так, если десятилетие 50-х годов определило развитие нейролептиков, 60-х антидепрессантов, 70-х транквилизаторов, то 80-е годы определяют развитие ноотропных препаратов [3].

Изучение механизма действия ноотропных средств тесно смыкается с открытием центральной медиаторной роли g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Эта аминокислота была обнаружена в тканях мозга животных и человека (Робертс, Франкель) в 1950 году, а в 1960 году было показано, что она играет роль “медиатора”, тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях центральной нервной системы.

Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в центральной нервной системе и (других органах) специфических ГАМК-ергических рецепторов. Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привлекать к объяснению механизма действия лекарственных средств и на основе этих данных создавать новые центральнодействующие лекарственные средства.

В начале 60-х годов g-аминомасляную кислотуначали применять под названием “гаммалон” или препарат называется “аминалон” в качестве нейротропного средства. Высокой активности в связи с плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер препарат не проявил и широкого применения не получил. Но исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был создан синтетический препарат пирацетам и ставший “родоначальником” новой группы психотропных препаратов – “ноотропов” [2].

К принципу модификации молекул фармакологически активных соединений прибегают практически сразу после открытия каждого нового лекарственного средства. Как правило, стоит лишь появиться новому ценному лекарственному средству, особенно новому по действию и химической структуре, как тут же синтезируются его модифицированные аналоги. Например, за первым ноотропным препаратом пирацетамом появились: этирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам.

Оригинально задуманным является созданный в институте (организован в Москве 1936 г. Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт (ВИИПИ) ноотропный препарат пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой кислоты), молекула которой включает остаток g-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В последнее время институтом совместно с институтом фармакологии Российской академии медицинских наук создан другой оригинальный ноотропный препарат пикамилон (натриевая соль N-никотиноил-g- аминомасляной кислоты), содержащий остаток ГАМК. Под руководством профессора В.И. Гунара разработаны промышленные методы синтеза и освоено промышленное производство пантогама и пикамилона. Пикамилон разработан совместно с витаминным институтом (ИПО “Витамины”) (Р.С.Мирзоян, В.М.Копелевич) [2].

Теоретически аспектом проблемы и изучению различных производных ГАМК, пирацетама и его производных посвящены работы Л.Х. Алликляте, Р.У. Островская, К.С. Раевский, Г.И.Ковалев.

В институте фармакологи АМН СССР получены нейрофармокологические данные о наличии в мозге рецепторов пирацетама. Также в институте фармакологии АМН СССР подробно изучено действие натрия оксибутирата и лития оксибутирата. Эти и другие препараты (пантогам) нашли широкое применение в медицине.

Табл. 2.Хронологическая таблица ноотропных препаратов

Год

Событие

1950

В тканях мозга животных и человека обнаружена аминокислота, связанная с механизмом действия ноотропов, - ГАМК.

1960

Показана роль ГАМК-“медиаторов”, тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях ЦНС.

Начало

60-х

ГАМК применяют под названием “гаммалон” или “ аминалон”.

Конец

60-х

Бельгия, фирма “ИСВ” синтезировано несколько соединений циклической ГАМК, среди них – пирацетам.

Начало

70-х

Возникла ноотропная концепция (C.Giurgea, V. Skondia, фирма “ИСВ”, Бельгия).

1976

ВНИИ неврологии АМН СССР проведено успешное лечение пирацетамом больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения.

3. Классификация препаратов

3.1 Классификация нормотимических средств

По классификации, разработанной Машковским (издание 1994г) такого класса как “нормотимики” отдельно он не выделяет. В первую группу лекарственных средств, действующих преимущественно на центральную нервную систему – психотропные лекарственные средства он включил препараты лития.

В последнем издании Машковский выделил отдельную группу–нормотимические препараты, которую составляют такие лекарственные средства:

Лития карбонат

Микалит

Лития оксибутират [1].

Кроме этой классификации существуют и другие, в которую включены препараты, не содержащие литий, но обладающие сходным лечебным эффектом.

В настоящее время к препаратам нормотимического действия относятся:

1. соли лития (карбонат, глюконат, сульфат, хлорид, цитрат, оксибутират, пролонгированные препараты лития);

2 производные карбамазепина

а) карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин),

б) окскарбазепин (трилептал);

3 производные вальпроевой кислоты (все указанные ниже соединения имеют общий механизм действия, обусловленный уровнем вальпроата в плазме крови);

а) соли вальпроевой кислоты:

- натриевая (депакин, конвулекс, вальпарин, ацедипрол, эвериден, энкорат, апилепсин),

- кальциевая (конвульсофин),

- магниевая (дипромал)

б) дипропилацетамид (депамид),

в) дивальпроекс натрия (депакот);

4. блокаторы кальциевых каналов, верапамил (финоптин, изоптин), нифедипин (адалат, коринфар) и дилтиазем (кардизем).

Некоторые авторы отмечают нормотимические свойства также у фенитоина (дифенин, дилантин), клоназепама (ривотрил), клонидина (клофелин), ацетазоламида (диамокс), L-тироксина и лиотиронина, активаторов ГАМК-ергической системы (в том числе числе баклофена), клоргилина (ингибитора МАО типа А), бупропиона и ряда других препаратов. Обращает на себя внимание, что большинство указанных средств в той или иной степени обладают противосудорожной активностью. Вместе с тем, их нормотимическое действие при аффективных психозах в настоящий момент нельзя признать полностью доказанным и оно нуждается в дальнейшей клинической верификации [6].

3.2 Классификация ноотропных средств

Ноотропные средства делят на такие группы:

Производные пиролидона (пирацетам – ноотропил, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, ролзирацетам и др.)

Производные ГАМК (аминалон – гаммалон,натрия оксибутират, феннибут, пантогам, пикамилон и др.).

Невропептиды и их аналоги (синактен – депо, тиролиберин и меланостатин, пироглютамил, дипептиды, мелатонин, вазопрессины и окситоцин и др.).

Цереброваскулярные средства (сермион - ницерголин; винпоцетин – кавинтон; винкапан – девинкан; стугерон – цинаризин; пентоксифилин – трентал, агапурин; ксантинола никотинат – компламин и др.).

Производные пиридоксина (пиритинол – энцефабол, гутимин и др.).

Антиоксиданты (мексидол, ионол, берлитион, кислота никотиновая, токоферола ацетат и др.).

Препараты разных групп (этимизол, калия оротат, энальбин, церебролизин, актовегин, солкосерил, растительные препараты – жидкие экстракты, настойки женьшеня, эхинацеи, лимонника, танакан, мемоплант, антихолинэстеразные – галантамин и др., м-холиномиметики, препараты аминокислот – глутаминовая, глицин и др.)

Производные диметиламиноэтанола: диметиламиноэтанол, диманол ацеглюмат, меклофеноксат, эуклидан и др [12].

4. Механизм биологической активности

4.1 Нормотимические средства

4.1.1 Нейротрансмиттеры и связанные с ними теории

Конкретный механизм действия стабилизаторов настроения не известен, но научные исследования концентрируются на следующих направлениях:

•Классические нейромедиаторы (например, норадреналин и серотонин), которые участвуют в формировании аффективных расстройств.

•Клеточные процессы, включающие как классическое взаимодействие между лигандом и рецептором, так и другие механизмы (например, С‑протеины, система вторичных мессенджеров).

•Модулирующее взаимодействие между отдельными нейротрансмиттерными системами, нейромодуляторами и наследственными факторами.

•Роль циркадных ритмов в патофизиологических процессах.

Доказано, что стабилизаторы настроения взаимодействуют с несколькими нейротрансмиттерами, включая катехоламинергические, индоламинергические, холинергические и систему g-аминомасляной кислоты. Хотя полученные на сегодня данные имеют несколько противоречивый характер, считается, однако, что эти препараты влияют как на постнейронные, так и на пренейронные рецепторы, а также на пострецепторную активность (систему вторичных мессенджеров) этих нейротрансмиттеров. Тем не менее точный механизм их действия на биологические субстраты, участвующие в формировании эмоциональных расстройств, остается неясным.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

Новости

Мои настройки