Побочные эффекты антидепрессантов хорошо известны.

В краткой форме основные из них представлены в табл. 5.4.

Как уже было отмечено, преимуществом антидепрессантов новогопоколения являются низкая токсичность, значительно меньшее число побочных эффектов и лучшая переносимость.

Клиническое действие антидепрессантов

Способность влиять на глубину витально измененного эффекта - одно из основных важнейших свойств современного антидепрессанта. Согласно нашим данным, при тяжелых эндогенных депрессиях клинический эффект СИОЗС в сравнении с ТЦА развивается несколько медленнее (к 4-й неделе), но к концу 2-го месяца лечения они выравниваются по выраженности эффекта. Из этого следует, что отменять препарат группы СИОЗС через несколько недель лечения ввиду отсутствия эффекта нецелесообразно, ибо он должен наступать несколько позже.

 Другим критерием клинического применения антидепрессантов является ставшая уже классической схема П.Кильхольца, модифицированную версию которой вы видите на табл. 6. Согласно ей, необходимо применять антидепрессанты со стимулирующим эффектом при депрессиях апато-абулмического типа, при тревожных депрессиях обычно используют препараты с анксиолитическим или седативным эффектом. В табл. 6 можно увидеть три основные группы препаратов: со стимулирующим, седативным и смешанным эффектами. При этом СИОЗС (за исключением флуоксетина) относятся к препаратам сбалансированного действия. К ним относится и Паксил (пароксетин).

Наибольший интерес для клинициста, на наш взгляд, представляют так называемые атипичные депрессии, для которых, согласно современным классификациям, характерны следующие признаки:

 - повышение аппетита вплоть до гиперфагии;

 - увеличение массы тела;

 - гиперсомния;

 - ситуационно мотивированный характер настроения и его дисфорический оттенок;

 - общая слабость, вялость;

 - повышенная чувствительность к ситуациям фрустрации;

 - обратный характер суточных колебаний настроения.

 Еще одно расстройство - дистимическое представляет интерес, ибо при нем СИОЗС проявляют высокую терапевтическую эффективность. Для дистимического расстройства характерны подавленное настроение большую часть дня и преобладающее количество дней в соответствии с субъективными жалобами или наблюдениями окружающих, продолжающееся не менее 2 лет. В данный период обычно наблюдается 2 или более из следующих признаков:

 - снижение аппетита или переедание;

 - бессонница или гиперсомния;

 - снижение энергичности или усталость;

 - пониженная самооценка;

 - трудности в сосредоточении внимания и принятии решений;

 - чувство безнадежности.

 Подобные больные весьма резистентны к терапии. Однако, по нашим данным, в 53,8% пациенты положительно реагировали на терапию СИОЗС, тогда как для ТЦА эта цифра составила лишь 41,2%.

 При целостном подходе к лечению депрессий как к хроническому рекуррентному заболеванию можно выделить 3 основных стадии или этапа терапии:

 - купирующая терапия;

 - долечивающая или стабилизирующая терапия (6-9 мес);

 - профилактическая (поддерживающая терапия).

 Рецидивы заболевания при рекуррентной депрессии в течение 2 лет после окончания активной или стабилизирующей терапии развиваются у 50-75% больных. Без фармакопрофилактики у 70-80% больных, перенесших 3 депрессивных эпизода и более в течение 3 лет, отмечается обычно развитие рецидива. Согласно данным ВОЗ, лечение антидепрессантами следует продолжать в течение 12 мес после исчезновения острых симптомов депрессии.

 В профилактической терапии нуждаются больные с рецидивами депрессий в течение последних 5 лет заболевания. Вопрос о прекращении тимоаналептической терапии можно

ставить только после 2-летнего эутимного периода.

 Говоря о преимуществах СИОЗС, следует подчеркнуть, что они в отличие от ТЦА могут более безопасно применяться у больных с интеркуррентными соматическими заболеваниями, такими как:

 - аденома предстательной железы;

 - закрытоугольная глаукома;

 - сердечно-сосудистые заболевания;

 - ожирение и др.

 СИОЗС могут более безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (антигипертензивными, b-блокаторами, антацидами, антигистаминными препаратами, оральными контрацептивами), другими психотропными препаратами (нейролептиками, транквилизаторами), они также  не взаимодействуют с тирамином и алкоголем.

Показаниями к применению СИОЗС являются:

 - рекуррентная депрессия (большой депрессивный эпизод);

 - биполярная депрессия (в сочетании с тимоизолептиками);

 - дистимия;

 - обсессивно-компульсивное расстройство.

 По предварительным данным, относительными показаниями к терапии СИОЗС являются:

 - паническое расстройство;

 - булимия;

 - социальная фобия;

 - алкоголизм и другие токсикомании;

 - хронические болевые синдромы;

 - смешанные тревожно-депрессивные состояния;

 - соматоформные расстройства [8].

6.Методы получения некоторых серотонинотропных.

6.1 РЕЗЕРПИН.

11,17-ДИМЕТОКСИ-16-КАРБМЕТОКСИ-18-(3', 4', З'-ТРИМЕТОК-СИБЕНЗОИЛ)-ОКСИ-ЭПИАЛЛОИОХИМБИН

Синонимы: Crystoserpin, Rannorin, Resercen, Residin, Serpasil, Serpen, Serpin и др.

Резерпин является главным алкалоидом растения раувольфии сем. Аросуnасеае, произрастающего в тропических и субтропических местностях. Из различных видов раувольфии выделено свыше 50 алкалоидов, относя­щихся к группам производных иохимбана (I), 6-иохимбана (II), индолина (III) и изохинолина; всего в растении содержится до 2% алкалоидов, из них на долю резерпина и ресцинамина (IV) приходится 0,04—0,18%:

 Пятициклическое ядро известно под названием эпиаллоиохимбана. В молекуле резерпина атомы С3, С15, С16, С17, С18 и С20 являются асиммет­рическими.

 Резерпин выделяют из корней растения извлечением эфиром в присут­ствии аммиака; после удаления большей части растворителя (эфира) оста­ток извлекают водным раствором винной кислоты, промывают петролейным эфиром, подщелачивают раствором аммиака, выделившиеся алкалоиды рас­творяют в хлороформе и пропускают через хроматографическую колонку, заполненную окисью алюминия. Вымывание колонки производят хлоро­формом, дихлорэтаном или другими органическими растворителями.

 Д. Г. Колесников с сотрудниками установил целесообразность извле­чения алкалоидов раувольфии 10%-ной уксусной кислотой. Синтез резер­пина осуществлен в 1956 г. Вудвардом с сотрудниками по схеме:

 6-Метокситриптамин (V) конденсируют с 5-метокси-4-ацетокси-6-метиловым эфиром-2-альдегидоциклогександикарбоновой кислоты 1,6 (VI) и об­разующийся азолактам (VII) подвергают циклизации. При взаимодействии (VIII) с хлорокисью фосфора происходит образование хлорида метилацетил-резерпата (IX) и при последующем восстановлении — образование метил-о-ацетилизорезерпата (X). После превращения лактона изорезерповой кис­лоты (XI) в лактон резерповой кислоты (XII) последний переводят с по­мощью триметоксибензоилхлорида (XIII) в смесь d, l-резерпина (XIV).

Другие пути синтеза подробно изложены Л. Я. Яхонтовым в журнале «Успехи химии» за 1957 г.

Резерпин — белый или желтоватый кристаллический порошок, т. пл. 261—265° (с разл.), [a]D от —113 до —122° (с= 1; хлороформ), легко растворяется в хлороформе, мало растворим в воде, спирте и эфире. при 295 ммк. Раствор в концентрации 0,4—2 мг на 100 мл хлороформа

 Для получения хлоргидрата резерпина последний обрабатывают рас­считанным количеством спиртового раствора хлористого водорода. Резер­пин легко инактивируется в кислой и щелочной среде. Ввиду этого препа­раты резерпина не стерилизуют.

 Резерпин дает ряд цветных реакций с молибденовой кислотой (желтое окрашивание, переходящее в синее), с раствором ванилина в соляной кис­лоте (розовое), с диметиламинобензальдегидом в присутствии ледяной уксусной и серной кислот (зеленое, переходящее в красное), с серной кисло­той в присутствии нитрита натрия (зеленую флюоресценцию).

 Чистоту препарата устанавливают по отсутствию примесей (сульфатов).

Количественное определение резерпина производят ацидиметрически титрованием его раствора в безводной уксусной кислоте 0,1 н. раствором хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до зеленого окрашивания. 1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,06087 г резерпина, которого в препарате должно быть не менее 98,5% и не более 101,5%.

 Хранят под замком (список А), в хорошо закупоренных банках оран­жевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте.

Высшая разовая доза — 0,001 г, суточная — 0,005 г. Применяют для ле­чения гипертонической болезни и психических заболеваний по 0,1—0,3 мг в сутки после еды. Курс лечения 1,5—4 месяца. Детям резерпин назначают в возрасте до 1 года — 0,1 мг 1—2 раза в сутки, до 5 лет — 0,1 мг 2 раза в сутки и от 6 до 12 лет — 0,1 мг 2—3 раза в сутки.

6.2 Серотонина адипинат.

5 – окситриптамина адипинат

 Мол. масса 322,3

 Белый или белый с кремоватым оттенком кристалли­ческий порошок, без запаха, растворим в воде, трудно растворим в спирте, нерастворим в эфире; т. пл. 175— 179°С (в интервале 2°С); МРТУ 42 № 3851-70.

 Серотонин — биогенный амин, обладающий разнообразными физиологическими свойствами. Характер­ной его особенностью является способность вызывать со­кращение гладкой мускулатуры и сужение кровеносных сосудов, укорачивать время кровотечения, повышать коли­чество тромбоцитов в периферической крови и их агрега­цию, увеличивать устойчивость капилляров.

Применяют серотонина адипинат для лечения гемор­рагического синдрома при различных патологических со­стояниях, в том числе при болезни Верльгофа, гипо - и ап-ластической анемии, тромбастении, геморрагическом ва-скулите, после лечения злокачественных новообразований цитостатическими средствами.

 Выпускается в ампулах по 1 мл 1 % раствора N. 10.

 Метод синтеза серотонина адипината разработан во ВНИХФИ на основе схемы, предложенной Абрамовичем и Шапиро:

 Схема аналогична получению мексамина и предусматривает использование общего полупродукта — калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V), метод приго­товления которого из малонового эфира и акрилонитрила рассмотрен при изложении способа синтеза мексамина.

 Паранитрофенол (I) при взаимодействии с бензил-хлоридом в спиртово-щелочной среде превращают в п-бен-зилоксинитробензол (II), который восстанавливают в при­сутствии никелевого катализатора до п-бензилоксианили-на (III), и последний диазотируют нитритом натрия в солянокислой среде. Полученный п-бензилоксифенилдиазо-ний хлорид (IV) без выделения подвергают взаимодейст­вию с калиевой солью З-карбоксипиперидона-2 (V). Обра­зовавшийся п-бензилоксифенилгидразон пиперидиндио-на-2,3 (VI) циклизуют по Фишеру в присутствии серной кислоты. Продукт циклизации—1-оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-р-карболин (VII) — омыляют едким кали с раскрытием лактамного кольца и при дальнейшей об­работке уксусной кислотой выделяют 5-бензилокси-триптамин-2-карбоновую кислоту (VIII). Во избежание повторного замыкания лактамного цикла осуществляют фталильную защиту первичной аминогруппы и N-фталил-5-беизилокситриптамин-2-карбоновую кислоту подвергают термическому декарбоксилированию до М-фталил-5-бен-зилокситриптамина (IX). В соединении IX снятие М-фта-лильной защиты проводят гидразингидратным методом, О-бензильной защиты — гидрогенолизом в присутствии палладиевого катализатора. Полученный серотонин выде­ляют в виде адипината XI. Метод является преимущественным по сравнению с другими описанными в литературе способами синтеза серотонина: из м-нитробензальдегида через м-оксибензальдегид, 2-нитро-5-оксибензальдегид, 2-нитро-5-бензилокси-β-нитростирол и 5-бензилоксииндол с последующей конден­сацией с оксалилхлоридом, обработкой дибензиламином, восстановлением алюмогидридом лития и каталитическим снятием О-бензильной защиты (И стадий с общим выхо­дом 11%); из о-хлорбензойной кислоты через 2-хлор-5-нитробензойную кислоту, 2-хлор-5-аминобензойную кислоту, 2-хлор-5-бензилоксибензойную кислоту, 2-М-карбоксиме-тил-М-ацетиламино-5-бензилоксибензойную кислоту, 1-ацетил-З-ацетокси-5-бензилоксииндол, 1 -ацетил-5-бензилокси-индоксил с последующей конденсацией с циануксусной кислотой, восстановлением нитрильной группы алюмогид-ридом лития и каталитическим снятием п-бензильной за­щиты (11 стадий с общим выходом 11%); по реакции Фишера из п-бензилоксифенилгидразина и труднодоступ­ного ацеталя γ-аминомасляного альдегида, из диэтилового эфира янтарной кислоты и этилформиата через β-формил-пропионовую кислоту и ее п-бензилоксифенилгидразон с применением реакции Фишера, превращением 3-карбэто-ксиметил-5-бензилоксиидола через гидразид в амид и вос­становление последнего алюмогидридом лития (8 стадий с общим выходом 10,5%); из п-бензилоксианилина через п-бензилоксифенилдиазоний хлорид и продукт взаимодей­ствия последнего с этиловым эфиром а-ацетил-б-фталими-довалериановой кислоты с дальнейшей циклизацией по Фишеру и снятием N-фталильной и О-бензильной защит­ных групп (девять стадий с общим выходом ~11%).

 п-Бензилоксинитробензол (II).

Смесь 252 г п-нитрофе-нола (I), 1,92 л, изопропилового спирта, 134 мл 42% рас­твора едкого натра и 250 мл хлористого бензила кипятят 6 ч, охлаждают до 15°С и оставляют при этой темпера­туре на 2 ч. Осадок II отфильтровывают, промывают изо-пропиловым спиртом (2 раза по 120 мл) и водой (3 раза по 500 мл). Получают 387,7 г (93%) II с т. пл. 106—107°С (содержание основного вещества 99%).

 п-Бензилоксианилина гидрохлорид (III).

Раствор 840 г II в 4,2 л этилового спирта гидрируют в присутствии ни­келевого катализатора при 20—25°С и давлении водоро­да 20 атм. Катализатор отфильтровывают, промывают 500 мл этилового спирта. К объединенным спиртовым рас­творам при температуре не выше 16°С приливают посте­пенно при перемешивании ~400 мл конц. соляной кисло­ты до рН 3,5. Выделяются кристаллы III; для полноты кристаллизации дают выдержку 1,5 ч при +5°С, перио­дически проверяя рН. Осадок отфильтровывают. Спирто вой маточный раствор упаривают до Vis первоначального объема, остаток охлаждают до 10—15°С и дополнительно выделившееся количество 111 отфильтровывают. Общин выход 786 г (91%); т. пл. 214—216°С, содержание основ­ного вещества не ниже 99%.

 3-п-Бензилоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VI).

В смеси 900 мл воды и 195 мл соляной кислоты раство­ряют 141,4 г III. Раствор охлаждают до 10—15°С и к нему под поверхность постепенно приливают раствор 46,3 г нитрита натрия в ПО мл воды, поддерживая температуру реакционной массы 10—15°С за счет охлаждения извне. Дают дополнительно выдержку 30 мин и контролируют конец реакции йодокрахмальной бумажкой (по наличию свободной азотистой кислоты). Азотистую кислоту разла­гают прибавлением 5 г мочевины. К диазораствору прили­вают раствор 140 г ацетата натрия в 140 мл воды до рН 4,5—5. Массу охлаждают до 0°С, фильтруют и при пере­мешивании прибавляют к охлажденному до 0°С и под­кисленному уксусной кислотой до рН 4,5—5 раствору V, приготовленному, как описано в синтезе мексамина (см. с. 164), из 105,8 г З-карбэтоксипиперидона-2. Внешнее охлаждение снимают и массу перемешивают 6 ч (темпе­ратура постепенно повышается до комнатной), после чего перемешивание продолжают еще 24 ч при 20—25°С. Оса­док VI отфильтровывают, промывают водой (5 раз по 100 мл), спиртом (2 раза по 50 мл) и высушивают в ва­кууме при 40°С. Выход 177,8 г (86,9%).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9