Пероральный
приём диазепама пациентами с большим эпилептиформными припадками может использоваться
только как профилактическое средство. Для устранения этих эпилептиформных
припадков и спазм у детей рекомендуется принять внутрь нитрозепама и
клонозепама.
Бенздиазепины,
как и другие седативные или транквилизирующие средства, эффективны в подавлении
алкогольных судорог. Более того, бенздиазепины не вызывают опасных последствий,
свойственных фенотиазинам (припадки и гипотензия) и барбитуратам (респираторные
депрессии). Особенно эффективны хлордиазепоксид, диазепам и оказепам, для
которых пероральное или внутривенное введение пациентам наиболее благоприятное.
Дозировка назначается и устанавливается врачами. При этом неоднократно
отмечалось, что назначение фиксированных доз нерационально. При сильных
алкогольных судорогах назначается 50-100мг диазепама и повторяется в течении 1
часа до наступления успокоения.
Большие
дозы бензодиазепины вызывают центрогенное снижение тонуса скелетной мускулатуры
и могут нарушать координацию движений. Миорелаксантный эффект сопровождается
снижением температуры тела и понижением основного обмена. У здоровых и больных
нейромышечными расстройствами людей миорелаксация может быть вызвана и обычными
дозами бензодиазепина. Предполагается, что миорелаксантное действие связано не
только с неспецифической депрессией ЦНС. Однако механизм проявления этого
эффекта, также как и участок организма, ответственный за снижение тонуса
скелетной мускулатуры при воздействии бензодиазепина, неизвестен. У некоторых
экспериментальных животных бензодиазепины позволяют полисинантические рефлекторные
пути значительно активны, чем моносинантические. Более того, миорелаксантное
действие непосредственно связано и с ответственной реакцией на введённые
вещества спинного мозга.
Исходя
из противосудорожных и миорелаксантных свойств бензодиазепина, их с успехом
используют при лечении таких миорелаксантных расстройств, как мозговой паралич,
множественный склероз, паркинсонизм, черепомозговые и спиномозговые
повреждения. У таких больных бензодиазепин вызывает частичное облегчение
спазматического состояния. Однако дозы, принимаемые больными, сравнительно
высоки и вызывают у многих из них чувство вялости и успокоения.
Диазепам
приписывается для облегчения боли и спазм, вызванных растяжением спины,
повреждением дисков и другие. Бенздиазепин в этом случае превосходит такие
миорелаксантные средства, метокарбамол и хлормезапон.
В
некоторых случаях осложнения и смертность при столбняке уменьшается, если
бензодиазепин используется в качестве миорелаксантного средства. Диазепам
обычно вводится внутривенно в очень больших дозах, (до 400мг в день в течении
50 суток). При местном столбняке, вызванного у крыс введением тетинотоксина,
диазепам вызывает исчезновение фоновой электрической активности и снижает
амплитуду, вызванную ею. При общем столбняке введение диазепама сопровождается
миорелаксацией, снижением или исчезновением электрической активности в шейных
или в межрёберных мышцах, диафрагме и мышцах интактной и столбнячной
конечностях.
Наряду
с транквилизирующим действием бензодиазепины оказывают отчётливое активирующее
влияние на поведение животных, которое характеризуется усилением спонтанной
двигательной активности, потенцированием стимулирующего поведения.
В
урологической практики применяется дикамин хлоразенон, который в дозе 50-100г
вводится с атропином (0.5мг) или атропином и пентазоцином (30-60мг). Больные
после этого введения обычно спокойны и безразличны, но не засыпают.
При
хирургических вмешательствах для премедикации в гинекологии и офтальмологии с
успехом применяется флюнитразенам, лоразепам или комбинации смесей из различных
бензодиазепинов.
Внутривенное
введение бензодиазепина облегчает проведение бронхоскопии, лорингоскопии и
эндоскопии желудочно-кишечного тракта.Обычно бензодиазепин вводится совместно с
совместными анестетиками и наркотиками.
Биологическое действие 1,4-бензодиазепинов, как и других лекарственных
средств определяется физико-химическим взаимодействием вещества со
специфическими молекулярными компонентами в организме, называемыми рецепторами.
Продолжительность и интенсивность действия лекарств определяется действующей
концентрацией препарата в биофазе, то есть в той микросреде, где осуществляется
непосредственный его контакт с рецептором. Уровень действующей концентрации
находится в прямой зависимости от диффузии в плазме не всегда пропорционально
интенсивности его действия, так как значительная часть его может
взаимодействовать с белками крови. Такое взаимодействие имитирует нахождение
соединения в кровяном русле и регулирует такие важные процессы, как метаболизм
и распределение препарата в органах и тканях экспериментальных животных и
человека. Только не связанный с белком препарат может взаимодействовать с
рецептором.
Связывание
лекарственных средств в плазме крови осуществляется преимущественно
альбуминовой фракцией, составляющей 5% её состава . Наиболее изученными и часто
применяемыми для исследований взаимодействия макромолекул с эндогенными и
эндогенными веществами является бычий (БСА) и человеческий (ЧСА) сывороточные
альбумины.
Молекула
БСА образована из одной полепиптидной цепи с ассиметрией соответствующей
элипсоиду, диаметром 40 и длиной 120А. Молекулярная масса этого белка
составляет 66700 дальтон. Изоэлектрическая точка его находится в интервале
4.3-4.8 и зависит от метода её определения. Всего альбумин имеет 180 титруемых
зарядов на молекулу, которые определяют его большую электрофоретическую
подвижность и степень растворимости.
Молекулярная
масса ЧСА несколько выше, чем у БСА и составляет 69000 дальтон.
Изоэлектрическая точка его находится в интервале 4.3-4.8 (одинаковая). В
состав ЧСА входят 20 аминокислот и 35-37 титруемых 8Н –групп. При рН 7.3
молекула альбумина несёт суммарный отрицательный заряд. Оба белка лабильны и
их структура зависит от концентрации водородных ионов в среде и действия на них
ультрафиолетового облучения, высоких температур и органических растворителей.
Взаимодействие
между альбумином и лекарствами осуществляется за счёт действия межмолекулярных
сил, которые проявляются в изменении некоторых физических и физико-химических
свойств молекул, образующих комплекс. Величина энергии связи комплекса не
превышает 8-10ккал/моль, что указывает на существование слабых связей между
макромолекулами и лекарствами. К таким связям относятся водородные, гидрофобные
и ионные.
Водородная
связь образуется между полярными группами белка (-ОН, -NH
и =NH) и неподелённой электронной парой
электроотрицательных элементов (N,O,S,P) лекарств, если существуют достаточно
благоприятные спирические условия. Это весьма прочная связь, поэтому для её
возникновения не требуется тесного соприкосновения между белками и
лекарственными веществами. Она возникает только в том случае, если участвующий
в её образовании атом располагается на одной прямой с группой ОН или – NH и на определённом расстоянии от неё. Например, для связи О – Н … О
такое расстояние должно быть равно 2.7А. Прочность водородной связи зависит от
степени протонизаци атома водорода и донорных свойств атома лекарства.
Сывороточный
альбумин и некоторые лекарственные средства, имеющие полярные группы, при
взаимодействии образующие гидрофобные связи, которые обеспечивают создание
комплекса, характеризующегося высокой стабильностью. При взаимодействии
альбумина и лекарства гидрофобные связи начинают играть заметную роль в тех
случаях, когда атомные массы пар реагирующих атомов достигают величин 12-16.
При взаимодействии ароматических колец гидрофобная связь дополняется переносом
электронов.
Это
обусловлено тем, что в молекулах с двумя или более сопряжёнными двойными
связями часть электронов оказывается делокализованной и образует p-электронное
облако, охватывающее всю систему сопряжённых связей. В результате дальнейшей
делокализации в p-электронном облаке может создаваться дефицитом p-электронов
(нитробензол, пиридин) способы образовывать непрочные комплексы с молекулой,
содержащей избыток p-электронов. В такой системе происходит почти
такой же свободный обмен электронами, как между двумя конденсированными
кольцами в одной и той же молекуле.
Ионные
связи возникают между ионами, несущими разноимённые заряды. Наряду с ионными
между атомами существует также взаимодействие за счёт короткодействующих сил,
поэтому связь оказывается более прочной. Например, катионы всех атомов, за
исключением четвертичных, образуют с атомами карбоновых кислот одновременно и
водородные связи. Далее две молекулы могут быть связаны друг с другом ионными
силами в одной точке и гидрофобными – в другой. При этом значительно возрастает
прочность связи и время её существования.
Способность
альбумина связывать лекарственные препараты за счёт образования тех или иных
связей определяется химическими свойствами аминокислот и их расположением
внутри макромолекулы. При рН 7.4 аминокислоты существуют в виде диполярных
ионов и их заряды внутри таких молекул полностью разделены. Поэтому в плазме
кислые и основные группы находятся в диссоциированном состоянии. В молекуле ЧСА
имеется 120 катионных и 97 анионных групп. Молекула альбумина несёт суммарный
отрицательный заряд, однако связывают белок предпочтительно анионы. Это
означает, что катионные группы в нём гораздо более доступны.
1. Синтез клобазама
Синтезированы
и исследованы 1R – 7-хлор-5-фенил 1Н-1,5-бензодиазепин-2,4
(3Н,5Н) дионы [I,R=Me(a,клобазам) и CD3(б)
клобазам-d3], обладающие противосудорожным действием.
К
раствору EtONa (из 0.11г Na) в 12мл
абсолютного спирта прибавляют 1 = I (R=H норклобазам), перемешивают под N2, прибавляют 2.9г перегнанного над AgCD3 (99%-ная
чистота), кипятят 7 часов, упаривают, остаток растирают с водой, трижды
перекристаллизовывают из 95%-ного спирта и получают 0.34г Iб, Тпл. 182-4 .
Фармакологические
испытания показали, что Ia и Iб
проявляют почти одинаковою противосудорожную активность , но у Iб больше продолжительность действия . Бельгия. Dep of
Pharmaceutical Chemistry and Technology, Lab of Medicinal Chemistry, Av.E
Moumer 7340. B 1200.
2. Метод получения лоразепама
Микробиологическое превращение бенздиазепинов. Greenspan, Ruellus, Hans. W., Alburn Harvey L .
Microbiological modification of benzodiazepines. [American Home Products Corp.
Inc .]. Пат. США, класс
195-51, (C12b, C07d), № 3453179, заявление 7.02.67, опубликовано 1.07.69.
Патентуется
процесс микробиологического превращения диазепама и других производных бензодиазепина
в присутствии некоторых штаммов грибов Pellicularia filamentosa в соединения, обладающие успокаивающим действием, а также являющихся
промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных
бенздиазнпина и хинозолина, которые находят применение в кинике в виде
таблеток, желатиновых капсул, растворов и других лекарственных форм для
перорального или парентерального употребления. Смытую с агара 5мл воды
суспензию P. Filamentosa f. sp. Microsclerotia CBS переносят в 50мл питательной
среды (ПС), содержащей в 1л воды в г: 5 кукурузного экстракта, 20 глюкозы и 20
пентона, инкубируют при 28° встряхиванием (250об/мин) 66 часов,
10% инокулята переносят в ПС того же состава, инкубируют 24 часа в тех же
условиях, добавляют раствор 12.5мг диазепама в 0.5мл сп., по 5мл образца
отбирают через 1,2,3 и 6 дней, подщёлочивают 2Н. NaOH до DH 10-11, добавляют по 1мл метилизобутилкетона и хроматографируют на
бумаге в синтезе толуол-пропиленгликоль. Через 24 часа инкубации в испытуемых
образцах обнаружены 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-1-метил-5-фенил-2Н-1,
4-бензодиазепинон-2 и 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2.
С
увеличением времени инкубации до 2-6 суток обнаруживается также
7-хлор-1,3дигидро-3-окси-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2 и
6-хлор-4-фенил-1метил-2-(1Н)-хинозалинон. [11]
3 . Метод получения
производных бензодиазепина .
Морилма Хироаки, Ямамото Хшао, Инаба Сигео, Нагата Хидео. [Сумитомо
Кагаку Когё Кабусики Кайся]. Японск. пат-,кл.16Е522, №223335, заявл. 24.10.66,
опубл. 3.10.69.
Конденсацией (R-фенил)-(2-галоид-5R¢-фенил-)-метилениминов
с этилендиамином (I) получают 5-( R-фенил)-7-
R¢-2,3-дигидро-1Н-1,4бенздиазепины (R=H, низший алкил, низший алкоксил, ил NO2 и CF3) пригодные в качестве успокаивающих, снотворных, притивосудорожных и
расслабляющих мускулатуру лекарственных веществ, 3.1г
фенил-(2-хлорфенил)-метиленамина в 30мл PhNO2, Н5г I, 0.5г безводный (А3О)Cu и 4г безводный АсОК кипятят 15 часов, охлаждают, прибавляют 50мл воды, отгоняют с водой
паром PhNO2, остаток извлекают эф. И получают
5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин (II) , C15H14N2 , т. пл. 143-5°.
Аналогично получают (дано вещество, т. пл. 6°): 7-хлор-II, 172-4; 7-нитро (II), 211-2 ; 7-трифторметил-II, 115-8; 7-метил-II, 130-2. [12]
Получение
1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепинонов-2. McCaully Ronald I¢. Process
for the preparation of 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones [American Home
Products Corp.]. Пат. США , кл. 260-293,6 (C07d , A 61 1), N 3446800, заявление 9.02.68. опубиковано 27.05.69.
Патентуется
способ получения 7-R-1,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинона-2
(I), обладающего успокаивающим действием при беспричинной
тревоге, тоске. Раствор 3,4 моля
7-хлор-1,5-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина-2 в 150мл гор. С6Н6
обрабатывают 3,68 моля N-бромсукцинимида и 50мг перекиси
дибензоила, выдерживают 5,25 часа при 26°С и получают БГ (I), который растворяется в 4мл
горячей воды и получают I, температура плавления 181-3°. [10]
5.Получение альпразолама
|