Пероральный приём диазепама пациентами с большим эпилептиформными припадками может использоваться только как профилактическое средство. Для устранения этих эпилептиформных припадков и спазм у детей рекомендуется принять внутрь нитрозепама и клонозепама.

Бенздиазепины, как и другие седативные или транквилизирующие средства, эффективны в подавлении алкогольных судорог. Более того, бенздиазепины не вызывают опасных последствий, свойственных фенотиазинам (припадки и гипотензия) и барбитуратам (респираторные депрессии). Особенно эффективны хлордиазепоксид, диазепам и оказепам, для которых пероральное или внутривенное введение пациентам наиболее благоприятное. Дозировка назначается и устанавливается врачами. При этом неоднократно отмечалось, что назначение фиксированных доз нерационально. При сильных алкогольных судорогах назначается 50-100мг диазепама и повторяется в течении 1 часа до наступления успокоения.

Большие дозы бензодиазепины вызывают центрогенное снижение тонуса скелетной мускулатуры и могут нарушать координацию движений. Миорелаксантный эффект сопровождается снижением температуры тела и понижением основного обмена. У здоровых и больных нейромышечными расстройствами людей миорелаксация может быть вызвана и обычными дозами бензодиазепина. Предполагается, что миорелаксантное действие связано не только с неспецифической депрессией ЦНС. Однако механизм проявления этого эффекта, также как и участок организма, ответственный за снижение тонуса скелетной мускулатуры при воздействии бензодиазепина, неизвестен. У некоторых экспериментальных животных бензодиазепины позволяют полисинантические рефлекторные пути значительно активны, чем моносинантические. Более того, миорелаксантное действие непосредственно связано и с ответственной реакцией на введённые вещества спинного мозга.

Исходя из противосудорожных и миорелаксантных свойств бензодиазепина, их с успехом используют при лечении таких миорелаксантных расстройств, как мозговой паралич, множественный склероз, паркинсонизм, черепомозговые и спиномозговые повреждения. У таких больных бензодиазепин вызывает частичное облегчение спазматического состояния. Однако дозы, принимаемые больными, сравнительно высоки и вызывают у многих из них чувство вялости и успокоения.

Диазепам приписывается для облегчения боли и спазм, вызванных растяжением спины, повреждением дисков и другие. Бенздиазепин в этом случае превосходит такие миорелаксантные средства, метокарбамол и хлормезапон.

В некоторых случаях осложнения и смертность при столбняке уменьшается, если бензодиазепин используется в качестве миорелаксантного средства. Диазепам обычно вводится внутривенно в очень больших дозах, (до 400мг в день в течении 50 суток). При местном столбняке, вызванного у крыс введением тетинотоксина, диазепам вызывает исчезновение фоновой электрической активности и снижает амплитуду, вызванную ею. При общем столбняке введение диазепама сопровождается миорелаксацией, снижением или исчезновением электрической активности в шейных или в межрёберных мышцах, диафрагме и мышцах интактной и столбнячной конечностях.

Наряду с транквилизирующим действием бензодиазепины оказывают отчётливое активирующее влияние на поведение животных, которое характеризуется усилением спонтанной двигательной активности, потенцированием стимулирующего поведения.

В урологической практики применяется дикамин хлоразенон, который в дозе 50-100г вводится с атропином (0.5мг) или атропином и пентазоцином (30-60мг). Больные после этого введения обычно спокойны и безразличны, но не засыпают.

При хирургических вмешательствах для премедикации в гинекологии и офтальмологии с успехом применяется флюнитразенам, лоразепам или комбинации смесей из различных бензодиазепинов.

Внутривенное введение бензодиазепина облегчает проведение бронхоскопии, лорингоскопии и эндоскопии желудочно-кишечного тракта.Обычно бензодиазепин вводится совместно с совместными анестетиками и наркотиками.

Механизм биологической активности [6]

Биологическое действие 1,4-бензодиазепинов, как и других лекарственных средств определяется физико-химическим взаимодействием вещества со специфическими молекулярными компонентами в организме, называемыми рецепторами. Продолжительность и интенсивность действия лекарств определяется действующей концентрацией препарата в биофазе, то есть в той микросреде, где осуществляется непосредственный его контакт с рецептором. Уровень действующей концентрации находится в прямой зависимости от диффузии в плазме не всегда пропорционально интенсивности его действия, так как значительная  часть его может взаимодействовать с белками крови. Такое взаимодействие имитирует нахождение соединения в кровяном русле и регулирует такие важные процессы, как метаболизм и распределение препарата в органах и тканях экспериментальных животных и человека. Только не связанный с белком препарат может взаимодействовать с рецептором.

Связывание лекарственных средств в плазме крови осуществляется преимущественно альбуминовой фракцией, составляющей 5% её состава . Наиболее изученными и часто применяемыми для исследований взаимодействия макромолекул с эндогенными и эндогенными веществами является бычий (БСА) и человеческий (ЧСА) сывороточные альбумины.

Молекула БСА образована из одной полепиптидной  цепи с ассиметрией соответствующей элипсоиду, диаметром 40 и длиной 120А. Молекулярная масса этого белка составляет 66700 дальтон. Изоэлектрическая точка его находится в интервале 4.3-4.8 и зависит от метода её определения. Всего альбумин имеет 180 титруемых зарядов на молекулу, которые определяют его большую электрофоретическую подвижность и степень растворимости.

Молекулярная масса ЧСА несколько выше, чем у БСА и составляет 69000 дальтон. Изоэлектрическая  точка его находится в интервале 4.3-4.8 (одинаковая). В состав ЧСА  входят 20 аминокислот и 35-37 титруемых 8Н –групп. При рН 7.3 молекула альбумина несёт суммарный  отрицательный  заряд. Оба белка лабильны и их структура зависит от концентрации водородных ионов в среде и действия на них ультрафиолетового облучения, высоких температур и органических растворителей.

Взаимодействие между альбумином и лекарствами осуществляется за счёт действия межмолекулярных сил, которые проявляются в изменении некоторых физических и физико-химических свойств молекул, образующих комплекс. Величина энергии связи комплекса не превышает 8-10ккал/моль, что указывает на существование слабых связей между макромолекулами и лекарствами. К таким связям относятся водородные, гидрофобные и ионные.

Водородная связь образуется между полярными группами белка (-ОН, -NH и =NH) и неподелённой электронной парой электроотрицательных элементов (N,O,S,P) лекарств, если существуют достаточно благоприятные спирические условия. Это весьма прочная связь, поэтому для её возникновения не требуется тесного соприкосновения между белками и лекарственными веществами. Она возникает только в том случае, если участвующий в её образовании атом располагается на одной прямой с группой ОН или – NH и на определённом расстоянии от неё. Например, для связи О – Н … О такое расстояние должно быть равно 2.7А. Прочность водородной связи зависит от степени протонизаци атома водорода и донорных свойств атома лекарства.

Сывороточный альбумин и некоторые лекарственные средства, имеющие полярные группы, при взаимодействии образующие гидрофобные связи, которые обеспечивают создание комплекса, характеризующегося высокой стабильностью. При взаимодействии альбумина и лекарства гидрофобные связи начинают играть заметную роль в тех случаях, когда атомные массы пар реагирующих атомов достигают величин 12-16. При взаимодействии ароматических колец гидрофобная связь дополняется переносом электронов.

Это обусловлено тем, что в молекулах с двумя или более сопряжёнными двойными связями часть электронов оказывается делокализованной и образует p-электронное облако, охватывающее всю систему сопряжённых связей. В результате дальнейшей делокализации в p-электронном облаке может создаваться дефицитом p-электронов (нитробензол, пиридин) способы образовывать непрочные комплексы с молекулой, содержащей избыток p-электронов. В такой системе происходит почти такой же свободный обмен электронами, как между двумя конденсированными кольцами в одной и той же молекуле.

Ионные связи возникают между ионами, несущими разноимённые заряды. Наряду с ионными между атомами существует также взаимодействие за счёт короткодействующих сил, поэтому связь оказывается более прочной. Например, катионы всех атомов, за исключением четвертичных, образуют с атомами карбоновых кислот одновременно и водородные связи. Далее две молекулы могут быть связаны друг с другом ионными силами в одной точке и гидрофобными – в другой. При этом значительно возрастает прочность связи и время её существования.

Способность альбумина связывать лекарственные препараты за счёт образования тех или иных связей определяется химическими свойствами аминокислот и их расположением внутри макромолекулы. При рН 7.4 аминокислоты существуют в виде диполярных ионов и их заряды внутри таких молекул полностью разделены. Поэтому в плазме кислые и основные группы находятся в диссоциированном состоянии. В молекуле ЧСА имеется 120 катионных и 97 анионных групп. Молекула альбумина несёт суммарный отрицательный заряд, однако связывают белок предпочтительно анионы. Это означает, что катионные группы в нём гораздо более доступны.

Методы получения

1. Синтез клобазама

Синтезированы и исследованы 1R – 7-хлор-5-фенил 1Н-1,5-бензодиазепин-2,4 (3Н,5Н) дионы [I,R=Me(a,клобазам) и CD3(б) клобазам-d3], обладающие противосудорожным действием.

К раствору EtONa (из 0.11г Na) в 12мл абсолютного спирта прибавляют 1 = I (R=H норклобазам), перемешивают под N2, прибавляют 2.9г перегнанного над AgCD3 (99%-ная чистота), кипятят 7 часов, упаривают, остаток растирают с водой, трижды перекристаллизовывают из 95%-ного спирта и получают 0.34г  Iб, Тпл. 182-4 .

Фармакологические испытания показали, что Ia  и Iб проявляют почти одинаковою противосудорожную активность , но у Iб больше продолжительность действия . Бельгия. Dep of Pharmaceutical Chemistry and Technology, Lab of Medicinal Chemistry, Av.E Moumer 7340. B 1200.

2. Метод получения лоразепама

Микробиологическое превращение бенздиазепинов. Greenspan, Ruellus, Hans. W., Alburn Harvey L . Microbiological modification of benzodiazepines. [American Home Products Corp. Inc .]. Пат. США, класс 195-51, (C12b, C07d), № 3453179, заявление 7.02.67, опубликовано 1.07.69.

Патентуется процесс микробиологического превращения диазепама и других производных бензодиазепина в присутствии некоторых штаммов грибов Pellicularia filamentosa в соединения, обладающие успокаивающим действием, а также являющихся промежуточными продуктами в синтезе фармакологически активных производных бенздиазнпина и хинозолина, которые находят применение в кинике в виде таблеток, желатиновых капсул, растворов и других лекарственных форм для перорального или парентерального употребления. Смытую с агара 5мл воды суспензию P. Filamentosa f. sp. Microsclerotia CBS переносят в 50мл питательной среды (ПС), содержащей в 1л воды в г: 5 кукурузного экстракта, 20 глюкозы и 20 пентона, инкубируют при 28° встряхиванием (250об/мин) 66 часов, 10% инокулята переносят в ПС того же состава, инкубируют 24 часа в тех же условиях, добавляют раствор 12.5мг диазепама в 0.5мл сп., по 5мл образца отбирают через 1,2,3 и 6 дней, подщёлочивают 2Н. NaOH до DH 10-11, добавляют по 1мл метилизобутилкетона и хроматографируют на бумаге в синтезе толуол-пропиленгликоль. Через 24 часа инкубации в испытуемых образцах обнаружены 7-хлор-1,3-дигидро-3-окси-1-метил-5-фенил-2Н-1, 4-бензодиазепинон-2 и 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2.

С увеличением времени инкубации до 2-6 суток обнаруживается также 7-хлор-1,3дигидро-3-окси-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепинон-2 и 6-хлор-4-фенил-1метил-2-(1Н)-хинозалинон. [11]

3 . Метод получения производных бензодиазепина .

Морилма Хироаки, Ямамото Хшао, Инаба Сигео, Нагата Хидео. [Сумитомо Кагаку Когё Кабусики Кайся]. Японск. пат-,кл.16Е522, №223335, заявл. 24.10.66, опубл. 3.10.69. 

Конденсацией (R-фенил)-(2-галоид-5R¢-фенил-)-метилениминов с этилендиамином (I) получают 5-( R-фенил)-7- R¢-2,3-дигидро-1Н-1,4бенздиазепины (R=H, низший алкил, низший алкоксил, ил NO2 и CF3) пригодные в качестве успокаивающих, снотворных, притивосудорожных и расслабляющих мускулатуру лекарственных веществ, 3.1г фенил-(2-хлорфенил)-метиленамина в 30мл PhNO2, Н5г I, 0.5г безводный (А3О)Cu и 4г безводный АсОК кипятят 15 часов, охлаждают, прибавляют 50мл воды, отгоняют с водой паром PhNO2, остаток извлекают эф. И получают 5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин (II) , C15H14N2 , т. пл. 143-5°. Аналогично получают (дано вещество, т. пл. 6°): 7-хлор-II, 172-4; 7-нитро (II), 211-2 ; 7-трифторметил-II, 115-8; 7-метил-II, 130-2. [12]

4. Метод получения лоразепама

Получение 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепинонов-2. McCaully Ronald I¢. Process for the preparation of 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones [American Home Products Corp.]. Пат. США , кл. 260-293,6 (C07d , A 61 1), N 3446800, заявление 9.02.68. опубиковано 27.05.69.

Патентуется способ получения 7-R-1,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепинона-2 (I), обладающего успокаивающим действием при беспричинной тревоге, тоске. Раствор 3,4 моля 7-хлор-1,5-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина-2 в 150мл гор. С6Н6 обрабатывают 3,68 моля N-бромсукцинимида и 50мг перекиси дибензоила, выдерживают 5,25 часа при 26°С и получают БГ (I), который растворяется в 4мл горячей воды и получают I, температура плавления 181-3°. [10]

5.Получение альпразолама