Оказывает
также центральное холинолитическое действие. Обычно вызывает седативный эффект:
уменьшает двигательную активность, может оказать снотворное действие.
Характерным свойством скополамина является вызываемая им амнезия.
5. Методы получения РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
5.1 Синтез рвотных лекарственных
средств
5.1.1 Синтез апоморфина
Химический
процесс [14]:
морфин апоморфин
Получение: 1 ч.
чистого морфина и 10 ч. 25%-ной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке в
течение 2–3 часов при 140–150 °С. По охлаждении к содержимому трубки прибавляют
избыток двууглекислого натрия и жидкость быстро взбалтывают (при возможном
отсутствии воздуха) с эфиром или хлороформом. При этом неизменившийся морфин
остается нерастворенным. К раствору апоморфина в эфире или хлороформе приливают
небольшое количество крепкой соляной кислоты и выделившуюся хлористоводородную
соль перекристаллизовывают из небольшого количества горячей воды. Из очищенной
таким образом хлористоводородной соли выделяют свободное основание, прибавив к
раствору соли двууглекислой соды.
Апоморфин получается при нагревании морфина с 25 %-ной соляной кислотой в
автоклаве при температуре 130–140°С в течение 2–3 часов. При этом от морфина
отщепляется молекула воды [15]:
Под действием кислот разрывается кислородный мостик и этаминная цепь
перемещается из положения 13 в положение 8. Происходит перегруппировка с
превращением морфина в апоморфин (левовращающий). Его химическое строение
отличается от строения морфина: апоморфин представляет собой почти плоскую
молекулу, которую можно рассматривать как производное фенантрена и изохинолина.
Так как апоморфин-основание крайне нестоек, его применяют в виде
хлористводородной соли. Поэтому полученную массу нейтрализуют содой и извлекают
эфиром. К эфирной вытяжке добавляют раствор соляной кислоты и тщательно
перемешивают; выделяется белый осадок хлористводородного апоморфина.
5.1.2 Синтез О, О´-диацилпроизводных
апоморфина
Апоморфин в малых дозах угнетает активность дофаминергической системы и
вызывает седативный эффект у животных [16]. Имеются данные
об использовании апоморфина для лечения психотических нарушений при алкогольном
абстинентном синдроме и шизофрении, когда наблюдается повышение активности
дофаминергической системы. Однако наличие нежелательных побочных эффектов, как
высокая эметическая активность и кратковременность действия, осложняют его
применение в клинике. В связи с этим были проведены синтез и фармакологическое
изучение некоторых О, О´-диацилпроизводных апоморфина (I – VI) с целью
изыскания соединений, лишенных указанных недостатков.
I: R = COC6H4-Br-4; II: R = COC6H4-F-4; III: R = COC6H4-CH3-4; IV:
COC6H4-OPr-4; V: R = Ac; VI: R = COPh.
Экспериментальная химическая часть
ИК-спектры соединений регистрировали на спектрометре PE-580 (США) в
вазелиновом масле, спектры ПМР получены на приборе «Varian» (60 МГц),
внутренний стандарт – ГМДС.
О, О´-ди(4-бромбензоил)апоморфин (I). К раствору 1 г (3,2 ммоля)
гидрохлорида апоморфина в смеси 3 мл диглима и 5 мл абсолютного пиридина
прибавляют по каплям в токе азота 2,1 г (9,6 ммоля) хлорангидрида
4-бромбензойной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 100°С в
токе азота, выливают в 25 мл ледяной воды и эктрагируют CHCl3. Экстракт
промывают насыщенным раствором NaHCO3 и NaCl, сушат безводным MgSO4 и упаривают.
Получают 1,74 г I. Выходы, константы и данные спектров полученных веществ
приведены в табл. 1.
Таблица 5.1
Производные апоморфина (I –IV)
Соединение
|
Выход, %
|
Т.пл., °С
|
Найдено, %
|
Брутто-
формула
|
Вычислено, %
|
ИК-спектр,
υСО, см-1
|
С
|
Н
|
N
|
С
|
Н
|
N
|
I
|
86
|
197-8
|
58,73
|
3,78
|
…
|
C31H232NO4
|
58,78
|
3,76
|
…
|
1750
|
II
|
75
|
194-6
|
…
|
…
|
2,85
|
C31H23F2NO4
|
…
|
…
|
2,73
|
1750
|
III
|
81
|
184-5
|
79,02
|
5,82
|
3,13
|
C33H27NO4
|
78,69
|
5,80
|
2,79
|
|
IV
|
40
|
210-2,5
|
68,38
|
5,89
|
2,30
|
C37H37NO6 *
* 0,5C10H8O6S2
|
68,55
|
5,61
|
1,96
|
|
Примечание. Соединение
V, т.пл. 124°С и VI, т.пл. 157°С. Для I найдено, %: Br 25,62. Вычислено, %: Br
25,24. Соединения I, II, IV очищены перекристаллизацией из спирта, соединение
III – из CHCl3. Соотношение апоморфинового и нафталиндисульфокислотного
компонентов (2:1) у соли IV подтверждено спектром ПМР.
О,О´-ди(4-фторбензоил)апоморфин
(II). Из 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 1,5 г (9,6 ммоля)
хлорангидрида 4-фторбензойной кислоты аналогично соединению I получают 1,37 II.
Геми-нафталин-1,5-дисульфонат
О,О´-ди(4-пропоксибензоил)апоморфина. Аналогично из 1 г (3,2 ммоля)
гидрохлорида апоморфина и 1,9 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-пропоксибензойной
кислоты с последующей обработкой основания IV раствором
нафталин-1,5-дисульфокислоты в спирте получают 0,94 г геми-нафталин-1,5-дисульфонат
IV.
О,О´-ди(4-метилбензоил)апоморфин
(III). Смесь 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина и 5 г (32 ммоля)
4-толуиловой кислоты в 10 мл CF3COOH нагревают в течение 1 ч при 100–110°С.
Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток встряхивают с 50 мл эфира и 30
мл насыщенного раствора NaHCO3. Эфирный раствор отделяют, промывают водой,
упаривают и получают 1,04 г III.
5.1.3 Синтез бромокриптина
Промышленные
методы получения алкалоидов спорыньи, применяемые за рубежом, основаны на
извлечении их из предварительно обезжиренной спорыньи органическими
растворителями [17].
В Харьковском
научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте предложен метод
избирательной водной зкстракции алкалоидов из спорыньи, в результате которой
отдельно получают зкстракты, содержащие эргометрин, и экстракты, содержащие
полипептидные алкалоиды. Первые используют для получения из них зргометрина,
вторые – для выделения эрготоксина и эрготамина.
Экстракты,
содержащие алкалоиды полипептидного типа, прозрачны, слабо окрашены; алкалоидов
в них содержится 0,2–0,4 мг/мл (в зависимости от содержания их в исходной
спорынье), экстрактивных веществ – 0,2–0,3 %, рН экстрактов – около 2,0.
Таблица 5.2
Алкалоидный
состав ряда образцов ржаной спорыньи
Место сбора
спорыньи
|
Общее
содержание алкалоидов (в % к весу спорыньи)
|
Группа
|
Правовращающие
группы эрготоксина
|
эрготамина
|
эрготоксина
|
эрготамин
|
эрготаминин
|
эргокристин
+
эргокорнин
|
эргокриптин
|
в % к общей
сумме алкалоидов
|
Киевская
область
|
0,140
|
17,5
|
Следы
|
36,3
|
17,5
|
11,7
|
»
»
|
0,266
|
20,0
|
0
|
60,6
|
0
|
0
|
Харьковская
область
|
0,300
|
16,8
|
Следы
|
49,1
|
Следы
|
3,6
|
Примечание. Все
данные приведены в пересчете на эргокристин. Общее содержание алкалоидов
определяли по водному методу, отдельные алкалоиды – методом хроматографии на
бумаге.
Алкалоидный
состав зкстрактов устанавливали методом хроматографии на бумаге в системе
бензол – формамид. Он соответствовал составу исходной спорыньи. Исходной
спорыньей служили разные образцы дикорастущей ржаной спорьньи. В таблице
приведен алкалоидный состав некоторых наиболее характерных образцов.
Алкалоиды
выделяли из экстрактов по схеме получения эрготала. Алкалоиды высаливали
добавлением 20–25 % раствора хлористого натрия. Из выпавшего осадка их
извлекали хлороформом в щелочной среде и после концентрирования хлороформных
экстрактов осаждали петролейным эфором. Выделенный при этом продукт представлял
собой смесь нерастворимых в воде алкалоидов с [a]D20 = –20°, –60° (с 1,
хлороформ). Эту смесь обрабатывали фосфорной кислотой в ацетоновом растворе с
целью перевода ее полностью в левовращающие, физиологически активные алкалоиды.
Полученные фосфорнокислые соли алкалоидов переводили затем в основания путем
обработки их бикарбонатом натрия в водной среде с последующей экстракцией
хлороформом. Из сгущенных хлороформных экстрактов осаждали алкалоиды в форме
тартратов прибавлением 5 % раствора винной кислоты. Выпавшие тартраты смешивали
с окисью магния. Выделенные таким образом основания экстрагировали хлороформом
и после сгущения хлороформных экстрактов осаждали петролейным эфиром.
Полученную смесь оснований растворяли в бензоле и хроматографировали на колонке
с окисью алюминия. Бензолом элюировали алкалоиды эрготоксиновой группы,
затем хлороформом – эрготамин.
Выделение
алкалоидов группы эрготоксина. При упаривании бензольных элюатов выпадал
кристаллический эрготоксин в виде комплексного соединения с бензолом с [a]D20 =
–130°, –160° (с 1, хлороформ). Анализ его на бумажной хроматограмме в системе
бензол – формамид показал, что он содержит в основном эргокристин, эргокриптина
было меньше или он вовсе отсутствовал. Поскольку эргокорнин в этой системе
располагался на хроматограмме на уровне эргокристина, дополнительно
производился анализ косвенным путем: хроматографии на бумаге в системе бутанол
– уксусная кислота – вода (4:1:5) подвергались аминокислоты, полученные в
результате кислотного гидролиза эрготоксина. Присутствие валина в кислотном
гидролизате должно было бы указать на содержание в исследуемом соединении
эргокорнина. Результаты анализа показали, однако, что в большинстве полученных
образцов комплекса эрготоксин – бензол эргокорнин отсутствовал; это хорошо
согласуется с данными, полученными нами ранее, при исследовании алкалоидного
состава дикорастущей спорыньи отечественного происхождения.
При
перекристаллизации комплекса эрготоксин – бензол из ацетона выпадало
крнсталлическое основание чистого эргокристина в соединении с ацетоном, [a]D20
= –165°, –187° (с 1, хлороформ). Это основание было обозначено в дальнейшем как
эргокристин-ацетон. Выход его составлял около 60 % взятого для кристаллизации
комплекса эрготоксин – бензол.
В ацетоновых
маточниках оставался частично эргокристин, а также эргокриптин, если он
первоначально обнаруживался в комплексе эрготоксин – бензол. Все наши попытки
разделить эргокристин н эргокриптин фракционной кристаллизацией из разных
растворителей не привело к положительным результатам.
Для разделения
этих алкалоидов воспользовались методом фракционной кристаллизации их в виде
солей ди-(n-толуил)-l-винной кислоты. Разделению подвергали первоначальный
комплекс эрготоксин – бензол и ацетоновые маточники, полученные после отделения
эргокристин-ацетона.
При фракционной
кристаллизации в первую очередь выпадала кристаллическая нейтральная соль
эргокристина, а затем эргокриптин в форме кислой соли.
Бромирование эргокриптина. Получают 2-бром-α-эргокриптин
бромированием α-эргокриптина – основного алкалоида спорыньи
эргокриптинового штамма [18]. Описано несколько методов бромирования с
использованием различных бромирующих агентов: брома, N-бромсукцинимида (NБС),
N-бромкапролактама, диоксандибромида, N-бромфталимида, гидротрибромида
пирролидона-2, бромсахарина, гидротрибромида пиперидона-2 и др. Однако эти
методы, как правило, либо сложны для промышленного исполнения, либо дают
невысокий выход 2-бром-α-эргокриптина. Так, наиболее распространенный
метод бромирования NБС дает выход продукта менее 50 %
Целью настоящей работы является поиск более эффективных методов
бромирования В качестве исходного материала мы использовали индовидуальные
α- и β-эргокриптины, а также более доступную смесь α- и
β-эргокриптинов без предварительного их разделения, Эту задачу решали либо
путем модернизации известного метода бромирования NБС, либо путем применения
новых для этой реакции бромирующих агентов
2,4,4,6-тетрабромциклогексадиен-2,5-она (ТБЦГ), 2,2-дибром-5,5-диметилцикло-гександиона-1,3
(дибромдимедон), пербромида фенилтриметил-аммония (ФТМА) и «полимерного
пербромида» на основе амберлита ИРА-402.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
|