Экспериментальная часть

Контроль реакционных смесей осуществлялся хроматографически на пластинках «Silufol UV-254» в системе СН2Сl2 – диоксан – этиловый спирт – аммиак конц., 36:3:1:0,2, или на пластинках «DC-Alufolien» с нейтральной  Al2O3 60F254 Typ E (ФРГ) в системе бензол – CHCl3, 1:1. Определение выхода 2-бромэргокриптинов при кинетических исследованиях проводили путем контроля на хроматографических пластинок на денситометре «Сromoscan 200» (Jouce Loebl).

Для изучения реакций бромирования в качестве исходного субстрата использовали техническую смесь изомеров α- и β-эргокриптинов состава 60:40 % соответственно, а также индивидуальные изомеры.

 Полимерный пербромид на основе ионобменной смолы амберлит ИРА-402. Смешивают 10 г ионобменной смолы амберлит ИРА-402 с 5 % раствором KBr так, чтобы смола была полностью покрыта слоем раствора, и оставляют для набухания на ночь. Затем сливают верхний водный слой, смолу заливают свежим  раствором KBr и приливают по каплям 2 мл брома при непрерывном перемешивании. Полученный бромирующий агент отфильтровывают, промывают водой, затем сухим диоксаном. Сушат сначала над CaCl2 в вакуум-эксикаторе, а затем над P2O5.

Бромирование эргокриптинов NБС. К нагретому до 60°С раствору 1 г (1,74 ммоля) смеси изомеров α- и β-эргокриптинов в 20 мл абс. диоксана (перегнанного над бензофенонкетилнатрием) в атмосфере азота и в темноте (или в зачерненной снаружи колбе) добавляют по каплям в течение 5 мин при перемешивании раствор 0,37 г (2,04 ммоля)  NБС в 6,5 мл абс. диоксана. Реакционную смесь перемешивают в этих же условиях еще 70 мин, охлаждают, диоксан упаривают в вакууме при 40–50°С. Остаток растворяют в 30 мл СН2Сl2, полученный раствор промывают 20 мл 2 н. раствора Na2CO3. Водную фазу экстрагируют   СН2Сl2 (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают 50 мл воды, сушат над Na2SO4, растворитель упаривают. Получают 1,1 г темного вязкого масла, которое очищают хроматографически на колонке (10×2 см) с Al2O3 III ст. активности, элюируя последовательно бензолом, смесью бензол – CHCl3, 4:1, 3:2, 1:1. Получают 625 мг (55 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов. Полученный образец хроматографически идентичен с образцами, полученными при хроматографировании на силуфоле, Al2O3 («Merek»), а также методом ВЭЖХ.

Бромирование эргокриптинов 2,4,4,6-тетрабромциклогексадиен-2,5-оном. К нагретому до 60°С раствору 575 мг (1,0 ммоль) смеси α- и β-эргокриптинов в 20 мл абс. диоксана при перемешивании добавляют сразу раствор 410 мг (1,0 ммоль) тетрабромциклогексадиенона в 10 мл абс. диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 60°С. Охлаждают, диоксан упаривают в вакууме, остаток растворяют в 30 мл СН2Сl2. Полученный раствор промывают 20 мл 5 % раствора NaHCO3, затем водой и сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме, остаток очищают хроматографически на колонке (10×2 см) с Al2O3 III ст. активности, элюируя последовательно смесью бензол – CHCl3, 3:1, 3:2, 1:1. Получают 382 мг (85 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов.

Бромирование эргокриптинов пербромидом фенилтриметил-аммония. К раствору 575 мг (1,0 ммоля) смеси α- и β-эргокриптинов в 30 мл абс. СН2Сl2 (перегнанного над P2O5) при перемешивании добавляют 2 г мелко измельченной и предварительно высушенной при 120°С MgO. К полученной суспензии при перемешивании добавляют в течение 30 мин раствор 320 мг (0,85 ммоля)  пербромида фенилтриметиламмония в 30 мл абс. СН2Сl2. В процессе добавления пербромида к реакционной смеси через каждые 5–7 мин вносят свежие порции MgO по 50–100 мг. Реакционную смесь фильтруют, осадок MgO тщательно промывают несколько раз 40 мл СН2Сl2, фильтрат промывают 20 мл 5 % раствора NaHCO3. Водный слой дополнительно экстрагируют СН2Сl2 (2×10 мл). Объединенные органические фракции промывают водой и сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве бензола и наносят на хроматографическую колонку (16×2 см), заполненную Al2O3 IV ст. активности. Элюируют последовательно бензолом, смесью бензол – CHCl3, 5:1, 4:1, 3:1, 1:1. Получают 460 мг (70 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов. Полученный образец идентичен образцам, полученным при хроматографировании на силуфоле, Al2O3 и методом ВЭЖХ.

Бромирование эргокриптинов «полимерным пербромидом» на основе амберлита ИРА-402. Растворяют 2 г α- и β-эргокриптинов в 40 мл абс. СН2Сl2, добавляют 4 г сухой MgO и при перемешивании в течение 0,5 ч вносят 6 г вышеуказанной смолы. Премешивают в течение еще 75 мин. После чего растовр отделяют от MgO и смолы. Раствор обрабатывают 40 мл 2 н. Na2CO3, затем водой (2×20 мл), органические фазы объдиняют, сушат Na2SO4, фильтруют и упаривают. Получают 2,1 г технического продукта, который очищают на колонке с Al2O3 III ст. активности в соотношении 1:30. Алкалоиды элюируют бензолом, смесью бензол – CHCl3 (5–30 %). Получают 0,4 г (20 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов.

5.2 Синтез противорвотных лекарственных средств

5.2.1 Синтез аминазина

2-Хлорфенотиазин – основной полупродукт синтеза ценного и широко применяемого лечебного препарата аминазина [19]. Кроме того, он является основным полупродуктом синтеза другого лечебного препарата – хлорацизина, применяемого при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Наиболее рациональноной схемой получения 2-хлорфенотиазина является конденсация 3-хлордифениламина с серой (сплавление) в присутствии йода.

Реакция протекает с образованием двух изомерных хлорфенотиазинов – 2-хлорфенотиазина и 4-хлорфенотиазина.

Впервые эта реакция описана Шарпантье и Жолио. Авторы проводили конденсацию при небольшом избытке серы в присутствии 1 % йода при 180°С. Они приводят данные о температуре плавления образующихся продуктов без описания метода разделения и указания выхода 2-хлорфенотиазина.

Н. В. Савицкая и соавторы разработали условия конденсации 3-хлордифениламина с серой и очистки плава хлорфенотиазина. Реакцию 3-хлордифениламина с небольшим (2 % теоретического количества) избытком серы проводят в присутствии йода (1 % веса 3-хлордифениламина). Реакционную массу нагревают до 175–180°С и выдерживают при этой температуре до прекращения выделения сероводорода. Плав после кипячения в хлорбензоле с активированным углем фильтруют. Выкристаллизовавшийся и отфильтрованный хлорфенотиазин промывают хлорбензолом и спиртом. Выход 2-хлорфенотиазина составляет 56,2 %, считая на 3-хлордифениламин. Температура плавления 2-хлорфенотиазина 191–194°С.

В производстве аминазина получение 2-хлорфенотиазина является наиболее трудным процессом, что обуловлено относительно высокой температурой сплавления (175–180°С), образованием изомера – 4-хлорфенотиазина, смолистых веществ и выделением больших количеств сероводорода. В производственных условиях в силу ряда причин осмоление более значительно, чем в лабораторных условиях, поэтому даже сравнительно невысокий выход 2-хлорфенотиазина (56 %) в производстве практически не достигается.

Все эти обстоятельства заставили нас искать путей смещения равновесия реакции с целью повышения выхода 2-хлорфенотиазина. Попытки вести реакцию в каких-либо наиболее доступных и обычно применяемых органических растворителях не привели к положительным результатам. Лучшей средой для ведения реакции оказалось само основное вещество – 3-хлордифениламин. Мы установили, что проведение реакции  3-хлордифениламина с серой при избытке 3-хлордифениламина и в присутствии остатка после отделения 2-хлорфенотиазина, содержащего главным образом 4-хлорфенотоазин, смещает реакцию в сторону преомущественного образования 2-хлорфенотиазина.

Экспериментальная часть

В трехгорловую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 100 г перегнанного 3-хлордифениламина (0,49 г/м), 20 г серы (0,31 г/м) и 1 г йода (0,005 г/м). Полученную смесь нагревают при перемешивании до 170–180°С и выдерживают при этой температуре до прекращения выделения сероводорода (1 – 1½ часа). По окончании выдержки к реакциовной массе прибавляют 175 мл хлорбензола и 5 г угля, кипятят в течение 15 минут (130–132°С) и затем фильтруют горячий раствор, освобождая его от угля и смолистых примесей. Фильтрат охлаждают до 5–10°С и оставляют на 3–4 часа для кристаллизации. Вьипавший осадок 2-хлорфенотиазина отфильтровывают, промывают небольшим количеством хлорбензола и этилового спирта и сушат при 100°С. Получают 42–45 г 2-хлорфенотиазина с температурой плавления 195–200°С (в пределах 1°С).

От маточного раствора после отделения 2-хлорфенотиазина отгоняют спирт и хлорбензол, к остатку прибавляют 32 г 3-хлордифениламина, 10 г серы и 0,5 г йода и повторяют синтез, как описано выше. Подобным же образом поступают с остатками после отделения 2-хлорфенотиазина в последующих 9–10 опытах с той только разницей, что нагревают до 175–180°, а не до 150–160°, как в первых двух опытах.

В итоге при употреблении в цикле из 11 опытов 420 г 3-хлордифенил-амина получают 380 г 2-хлорфенотиазина, что составляет 79 % теоретического выхода, считая на израсходованный 3-хлордофениламин.

Количество 3-хлордифениламина (32 г) во втором и последующих опытах определяется весом получаемых остатков после отделения 2-хлорфенотиазина с учетом того, чтобы сумма веса 3-хлордифениламина и остатка была близка к первоначальной загрузке, т. е. к 100 г.

Поскольку в цикле находится избыток 3-хлордифениламина, количество взятой серы близко к теоретическому (по отношению к вновь загружаемому 3-хлордифениламину).

Вес остатка не увеличивается с увеличением числа проведенных опытов, что подтверждает предположение о смещении равновесия реакции в сторону образования 2-хлорфенотиазина, когда в остатке уже имеется изомер 4-хлорфенотиазин, так как вновь загружаемый 3-хлордифениламин расходуется главным образом на образование 2-хлорфенотиазина, иначе с увеличением числа проведенных опытов должен был бы существенно увеличиваться вес остатка.

Рециркуляция остатка длится до тех пор, пока не истощится избыток 3-хлордифениламина. При 10-й рециркуляции остатка 2-хлорфенотиазин имеет точку плавления 193–194°С, окраска хлорфенотиазина темно-зеленаяж. Дальнейшая рециркуляция уже нецелесообразна, так как наступает еще более резкое понижение качества.

Мы провели серию опытов, в которой, начиная с 3-го опыта, брали по 35 г 3-хлордифениламина т. е. на 10 % больше, чем в предыдущих опытах. В этом случае удалось вести рециркуляцию остатка до 20-го опыта, но выход остался на прежнем уровне (77 %). Поэтому соотношение компонентов реакции в первой серии опытов следует считать наиболее рациональным.

Описанный способ позволяет получать 2-хлорфенотиазии высокого качества, с температурой плавления 195–200°С (в пределах 1°С) и выходом 79 % теоретического, считая на 3-хлордифениламин.

Заключительной стадией в синтезе аминазина (I*HCl) является алкилирование 2-хлорфенотиазина (II) диметиламинохлорпропаном (III) [20]. Подобран оптимальный режим процесса: реагенты II и III кипятят в смеси толуола с хлорбензолом в присутствии порошкообразного едкого натра, причем выход I достигает 90 %. Проведение реакции аналогичным образом, но в присутствии катализатора межфазного переноса (КМФ) не дает очевидных преимуществ; выход I составляет 78 %. В более мягких условиях, типичных для реакции межфазного переноса (80°С, 25 мол.% КМФ, бензол/водный раствор NaOH) соединение I получить не удалось, хотя в тех же условиях фенотиазин II алкилируется хлористым бензилом и бромистым этилом. Низкая эффективность III как алкилирующего агента была отмечена, но не получила объяснения.

I: R = (CH2)3NMe; II: R = H; IV: R = CH2Ph; V: R = Me; VII: R = CH2CH=CH2

Экспериментальная часть

ГЖХ-анализы проведены на хроматографах «Varian-3700» (США) и «Chrom-5» (ЧССР) с пламенно-ионизационным детектором; колонки стеклянные или стальные (100×0,3 см), заполненные сорбентом (5% OV-17) на хроматоне «N-super». Замена стеклянных колонок на металлические, а также изменение температуры испарителя (210–350°С) не приводит к термокаталитическому разложению основания аминазина I: на хроматограммах не меняется соотношение пиков и не появляются дополнительные пики. Режим анализа: температура анализа колонок 210°С, испарителя 250°С, детектора 250°С, скорость газа-носителя (азот) 30 мл/мин, время удерживания веществ V, VII и I 3, 3,8 и 7 соответственно.

Масс-спектры электронного удара получены на хромато-масс-спектрометре МАТ-112 («Varian», ФРГ), энергия ионизирующих электронов 70 эВ. Ввод образца реакционной массы осуществлялся через хроматограф «Varian Aerograph 1440»; колонки и режим их работы такие же, как и при ГЖХ-анализе.

Гидрохлорид 2-хлор-10-(γ-диметиламинопропил)-фенотиазина (I*HCl) и 2-хлор-10-метилфенотиазин (V). Реакцию II (0,05 моль) и III проводят согласно [1], продолжительность отгонки воды 4,5 ч. Далее реакционную смесь промывают водой, смесь растворителей отгоняют в вакууме, остаток сушат до постоянной массы (16,13 г) и анализируют методом ГЖХ.

Полученную смесь растворяют в 70 мл толуола, прибавляют раствор HCl в этаноле, раствор упаривают в вакууме до объема 30 мл, выпавшие кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из смеси толуол–изопропиловый спирт (4:1) получают 10,92 г I*HCl (61,4%).

Маточный раствор после отделения технического I*HCl промывают водой, толуол отгоняют, остаток тщательно сушат в вакууме и анализируют на хромато-масс-спектрометре. Масс-спектр m/z (IОТН): V – 247(100), 232(65), 215(12), 212(19); VII – 273(11), 247(8), 233(95), 232(100), 198(39). После двух перекристаллизаций из гексана получают 0,1 г V, т.пл. 81–83°С.

5.2.2 Синтез анестезина

5.2.2.1 Синтез анестезина из р-нитротолуола

В качестве исходного сырья для получения этого продукта лучше всего применять р-нитротолуол, во-первых, потому, что его легко и дешево можно купить, и, во-вторых, потому, что отдельные фазы получения через этиловый эфир р-нитробензойной кислоты до эфира р-аминобензойной кислоты дают хорошие выхода и протекают гладко, хотя и требуют частично довольно продолжительного времени для завершения реакции [21]:

р-Нитробензойная кислота из р-нитротолуола. В гомогенно освинцованном двустенном котле с крышкой, мешалкой, обратным холодильником и трубкой для выдавливания большого внутреннего диаметра заливают 200 л воды, к которым при помешивании и охлаждении водой медленно приливают 150 кг технической серной кислоты 66° Вё. По охлаждении прибавляют 60 кг двухромовокислого калия и 15 кг р-нитротолуола, закрывают люк и нагревают до кипения 24 часа при помешивании с обратным холодильником. Перемешивают для того, чтобы нитробензойная кислота не обволакивала нитротолуола и не мешала окислению. Кипение способствует окислению; при температуре ниже кипения окисление протекает медленнее. Охлаждающая вода в обратном холодильнике должна подогреваться острым или глухим паром до 40–45°С, для того чтобы увлекаемый водяными парами р-нитротолуол не застыл там и не вызвал закупоривания. По окончании окисления выдавливают реакционную массу при 60–70°С на нучу. Последняя изготовляется из гомогенно освинцованного железа; для фильтрования служит кислотоупорная фильтровальная плитка. Горячие растворы тотчас спускают в эмалированные или же в гончарные сосуды. Из них в течение нескольких дней кристаллизуется большая часть взятого хрома в виде хромовокалиевых квасцов. Нитробензойную кислоту промывают на нуче до исчезновения серной кислоты, растворяют в разбавленном растворе соды, раствор фильтруют через мешок и осаждают технической соляной кислотой, отсасывают на нуче, промывают водой и высушивают при 40–50°С.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10